刘备在蜀地广施仁政，百姓安居乐业，贤才纷纷来投，势力日益强盛。随着威望的不断攀升，刘备心中渐起称帝之念。
庞统、诸葛亮等谋士虽觉时机尚不成熟，但刘备认为汉室衰微，自己兴复汉室责无旁贷，且如今蜀地已定，当承继大统以正名分，方可凝聚天下人心。
于是，刘备在成都举行盛大称帝典礼，国号汉，年号章武。登基之后，刘备志得意满，自觉兵强马壮，遂萌发出夺回天子、匡扶汉室正统的宏大计划。他不顾部分谋士的劝谏，决意举兵北伐曹操，欲将汉献帝从曹操的掌控中解救出来。
曹操闻得刘备称帝且兴兵来犯，一面加紧对汉献帝的控制，将其软禁于许都宫中，增派重兵严守；一面调兵遣将，令曹洪、曹休等将领率大军于前线抵御刘备。同时，曹操遣使往江东孙权处，许以重利，劝其出兵攻打荆州，以牵制刘备兵力。
孙权接信后，心中权衡利弊。他深知若刘备成功夺回天子，必将以正统之名号令天下，届时江东地位堪忧。而若与曹操联手，虽可暂保自身利益，但亦可能陷入曹刘相争的漩涡难以脱身。犹豫再三，孙权决定暂且观望，按兵不动，只令吕蒙、甘宁等将领加强江东边境防御，以防备曹刘战火波及。
刘备大军北伐，先锋魏延勇猛异常，率军连克数城。然而，曹操大军亦非等闲之辈，他们据险而守，以逸待劳。两军在汉中一带形成对峙局面。刘备亲率中军至前线督战，见曹军防守严密，一时难以突破，心中焦急。庞统献计道：“主公，曹操防守虽固，但我军可派一支奇兵，绕道敌后，截断其粮草补给线。曹军无粮，必自乱阵脚。”刘备点头称是，令赵云率轻骑执行此任务。
赵云领命而去，他率部在山间小道潜行，避开曹军主力。然而，曹操亦有防备，早遣徐晃率一支人马在后方巡逻。赵云与徐晃狭路相逢，二将皆为当世名将，当下展开一场激战。赵云枪法如神，徐晃斧法精湛，两人大战数十回合，不分胜负。但赵云深知任务紧急，不敢恋战，他虚晃一枪，率部突围而去，继续寻找曹军粮草营地。
在荆州，关羽得刘备称帝消息，亦准备整军北上，响应刘备北伐之举。然他亦担忧江东孙权趁机偷袭荆州。于是关羽在加强荆州城防的同时，派人往江东，试探孙权意图。孙权接见关羽使者，言辞含糊，只言愿守中立，关羽心中疑虑未消。
此时，天下局势因刘备称帝而变得更加复杂微妙。各方势力皆在观望、谋划，或为利益，或为野心，或为生存。而在袁谭所在的青州，袁谭见天下大乱，认为有机可乘。他欲效仿其父袁绍，成就一番霸业。于是袁谭遣使往各方诸侯处，邀请他们至青州共商大事，实则欲借此机会集结诸侯之力，攻打荆州等富庶之地，以扩充自己的地盘。
曹操、孙权、刘备等诸侯皆收到袁谭邀请，然各有打算。曹操本不屑于袁谭之举，但又恐其他诸侯响应，形成一股强大势力与己抗衡，遂决定遣夏侯惇率一支人马前往青州，名为赴会，实则监视各方动静。孙权则想借袁谭之会，探清各方虚实，尤其是刘备在蜀地的情况，以便日后决策，于是令鲁肃前往。刘备虽忙于北伐，但亦担心袁谭与曹操等勾结，对自己不利，便派简雍前去周旋。
各方诸侯使者齐聚青州，袁谭大摆宴席，然席间气氛却异常紧张。夏侯惇虎视眈眈，时刻留意着其他诸侯使者的一举一动；鲁肃谈笑风生，却暗中观察众人神色；简雍则不卑不亢，巧妙应对各方问询。袁谭在席上提出联合攻打荆州的计划，言称荆州富庶，若能得之，可平分其地，增强各方实力。
夏侯惇率先表态：“吾主曹操志在天下，荆州之事，需吾主定夺。吾等在此，仅为观望。”言下之意，曹操并不轻易参与袁谭的计划。鲁肃则笑道：“江东与荆州素有渊源，且吾主素以和为贵，不愿轻启战端。若荆州有何不测，刘备必兴兵报复，届时天下大乱，非吾等之福。”简雍亦起身说道：“吾主刘备乃汉室正统，今正北伐曹操，救天子于水火。袁公此举，恐有违大义。且荆州乃吾主根基之地，不容侵犯。”
袁谭见各方反应冷淡，心中恼怒。但他亦知强行推动此计划难以成功，遂暂且按下此事，只盼能在后续的相处中寻得转机。
而在刘备北伐前线，赵云终于寻得曹军粮草营地。他趁夜发动突袭，纵火焚烧粮草。曹军大乱，刘备趁机发动总攻。曹洪、曹休等将领虽奋力抵抗，但因粮草被焚，士气低落，渐渐难以支撑。曹操闻得前线失利消息，心急如焚，决定亲率大军驰援。
此时，荆州的关羽见北方战事吃紧，认为时机已到，不顾后方可能的危险，留少数兵力守城，自率大军北上，欲与刘备会师，共创大业。然而，他这一行动却被江东孙权敏锐察觉。孙权见关羽后方空虚，终于下定决心，命吕蒙为主帅，陆逊为副帅，率大军偷袭荆州。
吕蒙采用陆逊之计，白衣渡江，伪装成商船队，骗过荆州守军，悄然上岸。荆州守将傅士仁、糜芳等本就对关羽心存不满，见江东大军兵临城下，竟不战而降。吕蒙轻易夺取荆州，断了关羽后路。
关羽在北伐途中得知荆州失陷消息，大惊失色。他欲回师救援，却被曹军与东吴军前后夹击。关羽陷入绝境，虽奋力突围，但终因寡不敌众，兵败麦城。
刘备在前线闻得关羽兵败身亡、荆州失陷的噩耗，悲痛欲绝。他深知自己因称帝后急于求成，战略失误，导致今日之惨败。而此时，曹操亲率大军赶到，刘备又面临新的危机。天下局势因这一系列变故，再次陷入巨大的动荡与混乱之中，各方势力的命运也随之发生了翻天覆地的变化，未来走向愈发难以预测。