独孤氏被册立为王后，看似是宇文毓在与权臣宇文护的较量中取得的一次微小胜利，但这场胜利的代价，是彻底将独孤家族，尤其是她的父亲独孤信，暴露在了宇文护猜忌的刀锋之下。在宇文护看来，宇文毓之所以敢于在立后问题上与自己抗衡，其背后必然有独孤信及其关联的关陇贵族势力在撑腰。这位手握重兵、德高望重的柱国大将军，已然成为了他通往独裁道路上最巨大、最必须清除的磐石。
北周天王元年（557年）的朝堂，表面维持着新君即位、册立王后的喜庆与平静，暗地里却是暗流汹涌，杀机四伏。宇文护在巩固权力的过程中，采用了一系列强硬手段，排除异己，自然引起了部分元老功臣的不满。以赵贵、独孤信为首的一些元老，对宇文护专权跋扈、随意废立乃至弑君的行为深感忧愤。史载，赵贵“自以元勋佐命，每怀怏怏，有不平之色”，而独孤信同样“谢病不朝”，以沉默表达着无声的抗议。一种针对宇文护的密谋，或许在暗中酝酿。
然而，在宇文护密布的眼线之下，任何风吹草动都难以遁形。这场尚未成型的反抗，还未来得及爆发，便已泄露。宇文护迅速采取了先发制人的行动。这一年九月，他悍然发动了一场清洗政变。赵贵被诱入府中，当即处死。而对付声望更高的独孤信，宇文护则采取了更为阴险也更为残酷的手段。他并未立刻公开处决，而是派遣使者，带着毒酒，前往独孤信的府邸，“逼令自尽于家”。
这是一种极具羞辱性的处决方式。不公开审判，不定罪公示，直接以“谋反”的莫须有罪名逼其自裁，既是为了避免公开处决一位柱国大将军可能引发的动荡，也是为了最大限度地打击反对派的士气，彰显其生杀予夺的绝对权威。那一日，长安独孤府内，想必是愁云惨淡，哀声一片。五十五岁的独孤信，这位历经北魏、西魏、北周三朝，以“侧帽风流”名动天下的一代名将，最终未能战死沙场，马革裹尸，却倒在了政治斗争的毒酒之下，含冤而逝。
消息如同插上了翅膀，迅速传入了深宫。当时，新晋的王后独孤氏，或许正在熟悉宫廷礼仪，或许正在为丈夫整理衣冠，沉浸在新婚燕尔与身份尊荣的短暂梦幻之中。当侍女或内官踉跄着闯入，带着哭腔禀报卫国公的死讯时，整个世界仿佛在瞬间失去了颜色。
史书没有详细记载她当时的反应，只留下了无尽的想象空间。她可能瞬间僵立，手中的玉梳坠地，碎裂无声；她可能屏退了所有人，独自坐在空旷的殿内，任凭泪水无声地滑落，浸湿了华美的王后礼服。父亲，那个在她心中如山岳般伟岸、如星辰般闪耀的父亲，那个教会她识字、给予她庇护、却也让她早早明白政治残酷的父亲，就这样以一种最不体面的方式，永远地离开了。她甚至不能公开为他服丧，不能放声痛哭，因为她的父亲，是“罪人”。
“我父一生忠贞，何曾有过异心？”这悲愤的诘问，或许只能在心底呐喊，出口时，只能化为压抑的哽咽。她想起了童年时父亲与宇文泰把酒言欢的景象，想起了父亲对她说起要“光耀门楣”时的殷切目光，也想起了自己出嫁前，父亲那深沉的、欲言又止的嘱托……一切都成了过往云烟。五年前，母亲已然离世，如今父亲又蒙冤而去，她骤然间成了无根的浮萍，在这深宫之中，唯一的依靠，只剩下那个同样身处险境的年轻天王丈夫。
宇文毓在得知岳父死讯时的震怒与悲痛，绝不亚于独孤氏。他欣赏且尊重独孤信，这桩婚姻也带有他个人的情感选择。更重要的是，独孤信之死，是宇文护对他这个天王权威的公然挑衅和赤裸裸的蔑视。他感到的不仅是悲伤，更有一种刻骨的屈辱和无力。他是一国之君，却连自己的岳父、国家的功臣都无法保护。他攥紧了拳头，指甲深陷入掌心，却不得不强忍下这口恶气。因为他知道，此刻的任何激烈反应，都可能招致宇文护更凶狠的报复，不仅自身难保，更会连累刚刚失去家族依靠、悲痛欲绝的妻子。
为了保全独孤氏，宇文毓做出了一个痛苦而无奈的决定。他借口王后因父丧需静心哀悼，将她移居到宫中一处较为偏僻、不易引人注目的宫殿。这既是保护，也是一种变相的软禁，以此向宇文护示弱，表明他们已接受了这个现实，不会因此生事。在那座冷清的宫殿里，独孤氏度过了她生命中最灰暗的时光。宇文毓每日处理完那形同虚设的朝政后，便会匆匆赶来。很多时候，两人只是相对而坐，执手相看，却无言以对。任何安慰的言语在如此巨大的悲剧面前都显得苍白无力。他们只能从彼此的眼神和紧握的双手中，汲取一丝微弱的温暖和坚持下去的勇气。
独孤信之死，是北周政治生态的一个决定性转折点。它标志着宇文护彻底清除了元老派中最具威胁的对手，完全掌控了朝政大权，北周初期进入了最黑暗的“权臣时代”。同时，这件事也深刻地教育了年轻的宇文毓，让他认清了权力的本质和自己的处境，隐忍与韬光养晦，成为了他生存下去的唯一策略。而对于独孤氏而言，父亲的横死，不仅是家族支柱的崩塌，更是精神世界的摧残。巨大的悲痛、无尽的忧思以及对未来的恐惧，日夜蚕食着她的身心。她原本就不算强健的体魄，在这场风暴的冲击下，开始出现了不可逆转的衰败。史书上开始出现她“忧思成疾”、“容色憔悴”的记载，那场最终夺去她生命的疾病的种子，或许正是在父亲饮下那杯毒酒的那一刻，便已深种。